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#1 22-07-20 20:03:04

OSE Immunotherapeutics

NANTES, France - OSE Immunotherapeutics a récemment présenté de nouvelles données précliniques identifiant le CLEC-1 comme une nouvelle cible de point de contrôle immunitaire myéloïde pour l'immunothérapie du cancer lors de la réunion annuelle virtuelle II de l'American Association of Cancer Research (AACR), tenue du 22 au 24 juin.

Selon Nicolas Poirier, directeur scientifique d'OSE Immunotherapeutics, «Ces données indiquent que le checkpoint myéloïde CLEC-1 est une nouvelle cible thérapeutique en immuno-oncologie et que les antagonistes de la voie CLEC-1 constituent une approche innovante d'immunothérapie anticancéreuse synergique avec la chimiothérapie ou des anticorps ciblant les tumeurs. L'identification du CLEC-1 et de ses antagonistes continue de renforcer notre présence dans le domaine très attractif des cellules myéloïdes et des macrophages, identifiés comme des facteurs de mauvais pronostic en oncologie et dans les mécanismes de fuite immunitaire des immunothérapies anticancéreuses.

Ces résultats sont issus d'un programme de recherche mené par l'équipe R&D de l'OSE, en collaboration avec le Dr Elise Chiffoleau du Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie UMR 1064 , INSERM .

«Les immunothérapies ciblant au point de contrôle immunitaire des lymphocytes T ont récemment révolutionné le traitement des cancers», explique Poirier. «Cependant, la majorité des patients [ne] répondent toujours pas. Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire des lymphocytes T sont bénéfiques à long terme pour un nombre limité de patients, et plusieurs types de tumeurs ne répondent pas du tout. »

«Les besoins médicaux sont encore très élevés, mais cette première vague d'immunothérapies ouvre la voie à une nouvelle génération d'immunothérapies - non seulement ciblant un accélérateur ou une rupture des lymphocytes T, mais aussi ciblant les cellules immunitaires innées, en particulier les cellules myéloïdes, qui orchestrent le réponse immunitaire, y compris celles des cellules T. Par exemple, la chimiothérapie [combinée] avec des inhibiteurs anti-PD1 a donné d'excellents résultats dans les cancers du poumon », ajoute-t-il.

Le programme de recherche se concentre sur le développement d'une immunothérapie anticancéreuse ciblant le CLEC-1, un récepteur de lectine de type C nouvellement identifié, pour bloquer les fonctions suppressives des cellules myéloïdes et restaurer la réponse antitumorale aux lymphocytes T. Les cellules myéloïdes suppressives ont la capacité de s'accumuler dans le microenvironnement tumoral et de déréguler l'activation immunitaire des lymphocytes T.

«Notre partenaire académique collaborative, la Dre Elise Chiffoleau, avait précédemment identifié que le récepteur orphelin de type lectine CLEC-1 est surexprimé dans différentes situations de tolérance immunitaire d'allogreffe cardiaque ou rénale, et que la délétion génétique CLEC1 augmente les réponses des lymphocytes T (Thebault et al. . Journal of Immunology 2009; Lopez Robles et al . Blood Advances 2017). Nous avons donc initié une collaboration pour étudier si l'inhibition du CLEC-1 pourrait augmenter les réponses immunitaires anti-tumorales dans nos modèles bien caractérisés », remarque Poirier.

«Nous avons rapidement identifié qu'en effet, les tumeurs étaient plus rapidement rejetées en l'absence de CLEC1, et que les réponses immunitaires des cellules T et des cellules myéloïdes étaient par conséquent augmentées. Notre partenaire a identifié que CLEC1 inhibe les fonctions des cellules dendritiques telles que les réponses des lymphocytes T », déclare-t-il. «De notre côté, en générant des anticorps monoclonaux antagonistes anti-CLEC1, nous avons découvert… que le blocage de l'interaction de CLEC1 avec CLEC1-L (exprimée par des cellules tumorales stressées et mourantes) augmente considérablement la phagocytose (destruction des cellules étrangères / cancéreuses par engloutissement et digestion ou 'alimentation «les cellules) par les macrophages et les cellules dendritiques.»

Parmi les résultats présentés à l'AACR:
CLEC-1 est un nouveau signal «Ne me mangez pas»
Le CLEC-1 agit comme un «capteur de mort» en reconnaissant les conditions de stress et la nécrose cellulaire des cellules tumorales
Les anticorps antagonistes CLEC-1 développés par OSE Immunotherapeutics restaurent la fonction de phagocytose des macrophages et des cellules dendritiques en synergie avec des anticorps ciblant les tumeurs
Les souris génétiquement déficientes en CLEC-1 éradiquent plus efficacement les cellules tumorales, en particulier lorsqu'elles sont associées à une chimiothérapie cytotoxique et immunogène qui induit des conditions de stress cellulaire
Le CLEC-1 est exprimé par des sous-types spécifiques de cellules dendritiques spécialisées dans la présentation de l'antigène dans la tumeur; in vivo, le récepteur inhibe l'amorçage croisé des lymphocytes T et atténue la réponse immunitaire de la mémoire adaptative
L'absence de CLEC-1 favorise la génération de réponses immunitaires de mémoire adaptative.
«Nos équipes ont identifié que CLEC1-Ligand (CLEC1-L) n'est pas exprimé de manière constitutive par les cellules humaines, mais commence à être exprimé par les cellules mourantes et stressées», explique Poirier. «Par conséquent, lorsque les cellules tumorales meurent ou après une exposition aux UV ou aux rayons X, par exemple, ou lorsqu'elles sont cultivées avec une chimiothérapie, les cellules tumorales expriment CLEC1-L avant de mourir complètement. Lorsque les cellules myéloïdes rencontreront ces cellules tumorales mourantes ou mortes pour les `` manger '' (processus de phagocytose), CLEC-1 interagira avec CLEC1L, exprimé par ces cellules mourantes / stressées mais pas par des cellules saines, et cette interaction fournira un inhibiteur. Signal «Don't Eat Me», ce qui signifie qu'il empêche la fonction de phagocytose des macrophages et la capture d'antigène par les cellules dendritiques. »

«Nous avons déjà identifié que la délétion génétique de CLEC-1 favorise les réponses anti-tumorales dans des modèles murins in vivo et que les anticorps antagonistes anti-CLEC1 rétablissent les réponses de phagocytose et de capture d'antigène des cellules myéloïdes humaines cultivées in vitro avec des cellules tumorales stressées», note Poirier . «La prochaine étape sera d'évaluer et de confirmer l'efficacité préclinique de l'anticorps antagoniste anti-CLEC-1 dans des modèles de tumeurs de souris humanisées in vivo , puis de préparer un candidat-médicament à entrer dans les développements de fabrication et d'essais cliniques.

«Nous avons découvert que le CLEC-1 contrôle indirectement les réponses des cellules T via l'inhibition de la présentation de l'antigène et l'amorçage croisé des cellules T par les cellules dendritiques. En parallèle, nous avons découvert que CLEC1-L est induit par chimiothérapie et que l'inhibition de CLEC1 synergise in vivo avec la chimiothérapie. Ces types de résultats ouvrent clairement la porte à une combinaison rationnelle de thérapies en recherchant la complémentarité et la synergie entre les médicaments agissant à différentes étapes du cycle d'immunité contre le cancer », conclut-il.

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